イヌ変性性脊髄症の原因となる SOD1 タンパク質の種特異的な凝集メカニズムを解明

国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学 環境医学研究所の橋本慶 大学院生、渡邊征爾講師、山中宏二 教授、同 岐阜大学 科学研究基盤センター 神志那弘明 特別協力研究員 兼KyotoAR 動物高度医療センター センター長 、慶應義塾大学 理工学部 古川良明 教授らの共同研究グループは、イヌの変性性脊髄症（DM）^（※1）における原因タンパク質 SOD1 の種特異的な凝集メカニズムを解明しました。DM では、SOD1 タンパク質の 40 番目のグルタミン酸がリシンに変化する E40K 変異により、SOD1 タンパク質の異常な凝集が引き起こされて脊髄の運動神経細胞が傷害されると考えられています。一方、ヒトの神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）^（※2）においても SOD1 タンパク質の異常な凝集によって運動神経細胞が傷害されますが、E40K 変異はヒト SOD1 には全く影響せず、E40K 変異によるイヌ SOD1 の凝集は種特異的なものであることが示唆されています。そこで、本研究グループでは E40K 変異によるイヌ SOD1 の種特異的な凝集のメカニズムを解明することを目的に研究を行い、イヌ SOD1 がもともと、タンパク質中心部の疎水性が高い領域に「隙間」があるためにヒト SOD1 よりも不安定で凝集しやすいことを発見しました。また、この「隙間」の有無を操作することによって、E40K 変異による種特異的な SOD1 タンパク質の凝集を再現することにも成功しました。このことから、中心部の「隙間」に伴うイヌSOD1 固有の脆弱性が E40K 変異に伴う種特異的な凝集の要因になっていることが明らかとなりました。本研究成果は、今後 DM に対する新規治療法の開発につながることが期待されます。
本研究成果は 2023 年 5 月 6 日付で米科学誌 Journal of Biological Chemistry にオンライン掲載されました。

【ポイント】
・イヌの変性性脊髄症（DM）の原因と考えられる E40K 変異はイヌ SOD1 を種特異的に凝集させますが、その分子メカニズムは不明なままでした。
・ SOD1 タンパク質の 117 番目のアミノ酸残基をイヌ型（メチオニン）またはヒト型（ロイシン）にすることで、E40K 変異の種特異的な凝集が再現されることを発見しました。
・ X 線結晶構造解析の結果、117 番目のアミノ酸残基がイヌ型（メチオニン）の場合、中心部の疎水性が高い領域に「隙間」が生じて、SOD1 タンパク質が E40K 変異に対して脆弱になることが判明しました。
・ 以上の結果から、中心部の「隙間」に伴うイヌ SOD1 固有の脆弱性が種特異的な凝集の基盤となっていることが明らかになりました。

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