筋萎縮性側索硬化症(ALS)におけるオリゴデンドロサイトの異常がマウスの運動障害を惹起する

　国立大学法人名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学分野の堀内麻衣 研究員、渡邊征爾 講師（共同筆頭著者）、山中宏二 教授の研究グループは、発生・遺伝分野 荻朋男 教授らと共同して、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子産物である TAR DNA 結合タンパク質 43（TDP-43）がグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトにおいて過剰に発現すると、その機能異常を引き起こし、マウスの運動障害を惹起することを初めて発見しました。
　ALS は、運動神経細胞の細胞死によって全身の筋肉が徐々に動かせなくなる神経難病です。TDP-43 は、ALS 患者の神経細胞やオリゴデンドロサイトで異常に凝集して、細胞に毒性を及ぼすと考えられています。これまで、TDP-43 の凝集が神経細胞に与える影響は多数報告されていましたが、オリゴデンドロサイトに関する研究は限られていました。本研究では、TDP-43 がどのようにオリゴデンドロサイトでの機能異常を引き起こし、ALS の発症や進行に関与するかを明らかにすることを目標として研究をすすめました。
　まず本研究グループは遺伝性 ALS由来の変異を有する TDP-43 をオリゴデンドロサイトに過剰発現するモデルマウスを作成しました。作成したマウスは全身性の震えや歩行異常などの運動機能障害をきたしました。このマウスの脳や脊髄では髄鞘が減少するとともに、オリゴデンドロサイトの細胞死：アポトーシスが観察され、その細胞死が運動機能障害を引き起こしていることが示唆されました。
　本研究により、TDP-43 の過剰発現が髄鞘を形成するオリゴデンドロサイトの機能異常を引き起こし、運動機能障害を惹起することが明らかとなりました。本研究で樹立したモデルマウスは ALS におけるオリゴデンドロサイトの機能異常を解析するうえで有用と考えられ、今後の研究の進展によって、オリゴデンドロサイトに着目した ALS の新たな治療法の開発につながることが期待されます。
　本研究成果は、2024 年 11 月 27 日付で国際医学誌『Acta Neuropathologica Communications』に掲載されました。

【研究成果のポイント】
・ALS 原因遺伝子産物である TAR-DNA 結合タンパク質 43（TDP-43）のオリゴデンドロサイトにおける過剰発現モデルマウスを樹立
・過剰量の TDP-43 がオリゴデンドロサイトの機能異常や細胞死を引き起こすことを発見
・TDP-43 の過剰発現に伴うオリゴデンドロサイトの機能異常がマウスの運動障害を引き起こすことを発見

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