難治性ネフローゼの治療薬リツキシマブが有効かは血液検査でわかる？ ～T細胞の状態で治療効果を予測する～

　名古屋大学 大学院医学系研究科腎臓内科学の古志衣里 助教（同 総合保健体育科学センター）、渡辺裕　助教(同 大学院医学系研究科分子腫瘍学)、古橋和拡　講師、丸山彰一 教授、および東京大学医科学研究所 生化学・統合がん研究分野（兼任：名古屋大学大学院医学系研究科 分子腫瘍学）の鈴木洋 教授らの研究グループは、難治性ネフローゼ症候群の治療薬リツキシマブ（RTX）が効く患者さんを採血で見分ける手がかりを、T細胞の遺伝子発現解析によって見いだしました。

　微小変化型ネフローゼ症候群（MCD）は、まずステロイドで治療しますが、ステロイドを減らすたびに尿蛋白の再燃を繰り返してステロイド投与を止められない難治例（頻回再発型・ステロイド依存性）が少なくありません。こうした患者さんにはB細胞を除去するリツキシマブが有効ですが、効く人と効かない人を投与前に見分ける方法はありませんでした。

　研究グループは、10年近くステロイドを止められなかった成人MCD患者さんを対象に、RTX投与の前後の採血でT細胞を採取し、1個ずつの細胞ごとに遺伝子発現を解析しました（シングルセル解析）。リツキシマブがよく効いた反応群と効かなかった非反応群を比較したところ、反応群では投与後にT細胞で非反応群に比べて約18倍もの数の遺伝子が変動し、CD4陽性細胞傷害性T細胞を中心にミトコンドリアのエネルギー代謝（酸化的リン酸化）が高まっていることが推定されました。この代謝の変化は、T細胞の酸化ストレスを反映する活性酸素種（ROS）の測定からも示唆されました。

　これらの結果から、リツキシマブの治療効果は、リツキシマブの直接的な標的であるB細胞そのものへの影響だけではなく、T細胞への波及効果と関連している可能性が示されました。T細胞の代謝状態やROSをバイオマーカーとして使えれば、リツキシマブが効く患者さんをいち早く見極められ、難治性ネフローゼの治療最適化につながることが期待されます。

　本研究成果は、2026年8月21日付で米国科学誌『iScience』にオンライン掲載されました。

【研究成果のポイント】

・ンパク質が尿に漏れ出してしまう病気、ネフローゼ症候群は一般的にステロイドで治療をしますが、ステロイド投与を止められない難治例（頻回再発型・ステロイド依存性）が少なくありません。こうした患者さんには免疫細胞の１種であるB細胞を除去するリツキシマブが有効であることが近年分かってきましたが、効く人と効かない人を採血で見分ける方法はありませんでした。

・血液中のT細胞の遺伝子発現状態を、リツキシマブの投与前後で解析（シングルセルRNAシークエンシング）したところ、薬が効いた患者さんでは効かない患者さんに比べて約18倍もの数の遺伝子が変動しており、CD4陽性細胞傷害性T細胞を中心にミトコンドリア機能の改善が示唆されました。本来リツキシマブが直接には標的としないT細胞の変化がリツキシマブへの反応性に関係している可能性が示されました。

・リツキシマブの効く患者さんにおいて、T細胞の代謝状態の変化は、T細胞の酸化ストレスを反映する活性酸素種(ROS)が低下することからも示唆されました。これらの知見はリツキシマブ治療が最適な患者さんをいち早く見つけ出す手がかりになることが期待されます。

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